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Terapia Extracorporea e Sostitutiva Renale

Terapia sostitutiva renale si basa sull’uso singolo o combinato dei principi fisici diffusione, ultrafiltrazione, convezione e assorbimento.

La diffusione è il principio in base al quale i soluti contenuti in due compartimenti, separati da una membrana semipermeabile, tendono ad equilibrarsi dal comparto a maggiore concentrazione verso quello meno concentrato. Questo è il meccanismo base dell’emodialisi in cui la membrana semipermeabile è la parete dei microtubuli contenuti nel filtro, o rene artificiale, mentre i due compartimenti sono il sangue che scorre all’interno del fascio di microtubuli, dall’alto verso il basso, ed il dialisato che scorre attorno i microtubuli contenuti nel filtro, in senso contrario, dal basso verso l’alto. Nel sangue del nefropatico ci sarà una elevata concentrazione di molecole tossiche come urea, creatinina, fosforo, potassio, idrogenioni, ecc. che passeranno nel dialisato in cui sono assenti, mentre dal dialisato passeranno altre molecole verso il sangue, come il bicarbonato, che ha una concentrazione maggiore in questo comparto. La diffusione dipende dal peso molecolare, gradiente di concentrazione, pressione, temperatura e dalla motilità casuale delle molecole; durante la dialisi la temperatura e la pressione sono relativamente costanti mentre la concentrazione dei soluti può variare molto ed è il fattore determinante nello scambio.

L’ ultrafiltrazione indica il movimento di acqua attraverso la membrana semipermeabile e viene condizionato da un gradiente pressorio maggiore nel comparto ematico che nel dialisato. Questo principio permette la rimozione calcolata di acqua dal paziente, soprattutto in caso di oligo-anuria in cui la somministrazioni di fluidi in vena tende ad iper-idratare il paziente con accumulo di acqua nei vari comparti, addome, pleura, nei parenchimi e sottocute. La permeabilità e la superficie della membrana, cioè del filtro, condizionano l’efficacia dell’ultrafiltrazione. Ogni membrana è caratterizzata da un coefficiente di ultrafiltrazione o Kuf, che indica i millilitri di fluidi trasferiti in un’ora per ogni millimetro di mercurio di pressione di transmembrana (TMP). E’ possibile monitorare la correttezza della rimozione di liquidi, impostata in un paziente, con l’uso di uno strumento che controlla il valore ematocrito del sangue del paziente, in tempo reale, tramite un sensore che valuta la concentrazione di emoglobina nel sangue (Crit-LineÒ), Fig.1.

 

La convezione indica il trascinamento delle molecole provocato dal passaggio del solvente, in questo caso l’acqua; si effettua tramite l’ultrafiltrazione, è poco influenzata dal peso molecolare, dal gradiente di concentrazione e dalla motilità casuale delle molecole. La convezione può essere utilizzata per facilitare l’eliminazione di molecole di dimensioni medie e di citochine.

L’assorbimento delle molecole alla membrana permeabile ha una valenza minima nell’emodialisi a causa della tipologia dei materiali; viene utilizzato soprattutto nell’emoperfusione (capitolo successivo). La combinazione di diffusione, ultrafiltrazione e convezione permettono diversi tipi di terapia sostitutiva renale con peculiarità e tipologie diverse. L’emodialisi usa specificamente il principio della diffusione ed è caratterizzata da un elevato flusso del dializzato (in media 500ml al minuto) e l’efficacia del trattamento dipende dalla velocità del flusso ematico e dalla superficie del filtro, che va sempre proporzionata al peso del paziente ed alla gravità dello stato uremico iniziale. L’emofiltrazione utilizza il principio della ultrafiltrazione e convezione; in pratica il sangue viene diluito con una percentuale calcolata di soluzione che viene successivamente riassorbita durante il passaggio del sangue nel filtro. In questa fase si ha un miglioramento nella rimozione di molecole dal sangue. Questa diluizione può essere fatta prima o dopo il filtro sulla base di principi terapeutici ben precisi, la cui descrizione esula dal livello divulgativo di questo articolo. Alcune macchine da emodialisi permettono di eseguire il trattamento con entrambi i metodi, in questo caso la terapia viene definita emodiafiltrazione ed ha delle potenzialità maggiori della semplice emodialisi. In caso di dialisi continua o CRRT (continuous renal replacement therapy) si possono applicare quattro tipi di terapia; ultrafiltrazione lenta continua, emofiltrazione veno-venosa continua, emodialisi veno-venosa continua, emodiafiltrazione veno-venosa continua. Il principio su cui si basa questo tipo di terapia sostitutiva renale è lo scambio lento a livello del filtro fra sangue e dialisato dove il dialisato ha un flusso molto basso (massimo 2500ml/ora) e l’efficacia del trattamento dipende dal volume di effluente (la somma del dialisato, del fluido di rimpiazzo e del fluido rimosso) e non dipende dalla velocità del flusso ematico. In questo modo la terapia viene protratta per molte ore, da un minimo di 9 a 24 ore (nei protocolli standard per animali per piccoli cani o gatti, fino ad un peso di 1,5kg), rendendo la terapia molto sicura per il paziente. Fig.2 a, b

Rimozione di molecole tossiche dal sangue                                                                                                La diffusione è efficace nella depurazione (o clearance) di molecole di basso peso molecolare (<500-100Da); la convezione permette di depurare molecole di dimensioni maggiori (1000-10.000Da). La farmacocinetica della molecola è un ulteriore elemento condizionante, in particolare una molecola viene facilmente rimossa dal sangue se ha un basso legame con le proteine e poca affinità con i lipidi e se ha un volume di distribuzione (Vd) inferiore a 0.6. Il Vd di un certo soluto o farmaco è il volume teorico di distribuzione del farmaco nell’organismo; questo parametro influisce sulla sua disponibilità per l’eliminazione dal circolo ematico. Va sottolineato che sono disponibili pubblicazioni che elencano le caratteristiche di tutte le molecole, farmaci o sostanze tossiche, con le loro caratteristiche farmacocinetiche e la modalità consigliata per la loro rimozione dal sangue. Fig. 3. Può essere necessario rimuovere sostanze ingerite accidentalmente o farmaci somministrati in dosi eccessive. Un caso abbastanza tipico il cane che ingerisce una confezione di antiinfiammatori. Premesso che l’intervento per essere efficace deve essere tempestivo, l’emodialisi o l’emofiltrazione possono non essere sufficienti. Si ricorre in questo caso all’emoperfusione, tecnica che utilizza filtri speciali a base di carbone attivo o resine che adsorbono le molecole dal sangue permettendone la rimozione. L’adsorbimento avviene in base al principio fisico delle forze di Van der Wall che adsorbono in maniera reversibile le sostanze.  In medicina veterinaria si utilizzano, in particolare, cartucce che contengono carbone attivato e micro-incapsulati all’interno di polimeri, per impedire l’embolizzazione delle particelle di carbone ed attenua l’attivazione piastrinica, che svolgono questa funzione depurante del sangue. Fig. 4. Tenuto conto che sono prodotti solo per uso umano, il filtro con volume più ridotto disponibile sul mercato è di 150ml, pertanto il volume di sangue extracorporeo, considerando le linee di collegamento del paziente alla macchina, raggiunge facilmente 250ml di priming. Questo potrebbe essere un handicap per i pazienti di peso inferiore ai 15-20kg; si può ovviare al problema provvedendo ad aspirare la quantità necessaria di sangue (del gruppo sanguigno corretto) per riempire il circuito prima di collegare il paziente alla macchina. Il tempo medio di trattamento è di tre ore, tempo in cui il carbone attivo viene saturato completamente dalle sostanze rimosse dal sangue. Questi filtri devono essere preparati adeguatamente con lavaggio di soluzione fisiologica e glucosata al 5% fatta circolare attraverso le linee, prima della terapia.

Aferesi
Significa etimologicamente rimuovere, in particolare viene utilizzato per indicare la procedura con cui il plasma od i singoli componenti cellulari vengono separati dal sangue circolante. In particolare si usa il termine plasmaferesi per indicare la separazione del plasma dal sangue intero e citaferesi la rimozione selettiva dei componenti cellulari dal sangue. Leucaferesi: separazione e rimozione dei leucociti; trombocitaferesi: separazione e rimozione delle piastrine; eritrocitaferesi: separazione e rimozione dei globuli rossi. In medicina veterinaria, al momento, viene praticata solamente la plasmaferesi. Due sono le tecnologie alla base della plasmaferesi o TPE (Therapeutic Plasma Exchange): a. tramite centrifugazione del sangue in circuiti particolari che permettono la stratificazione dei componenti ematici, a seguito della forza centrifuga ed in base al peso specifico [1.plasma (Peso Specifico 1025-1029); 2.piastrine (PS 1040); 3.leucociti (PS 1050-1092); 4. eritrociti (PS 1078.114)]; b. tramite filtri selettivi in grado di lasciare passare il plasma o particolari frazioni di plasma, trattenendo la parte corpuscolata, che viene reintegrata con nuovo plasma, in caso di plasmaferesi completa, o con il plasma depurato delle componenti che si vogliono rimuovere in caso di plasmaferesi a doppio filtro o a cascata.

Utilizzo della plasmaferesi In medicina umana la plasmaferesi viene applicata in numerose tipologie di malattie. In particolare, l’American Society for Apheresis (ASFA) raggruppa le indicazioni per la TPE in 4 categorie basate sull’evidenza dell’efficacia terapeutica, riguardanti malattie ematologiche, disproteinemie, neurologiche, renali, reumatiche, metaboliche e varie. Nella Classe I, che rappresenta la categoria in cui la TPE è indicata come terapia primaria, vengono indicate le seguenti malattie: Crioglobulinemia, Sindrome da iperviscosità/gammopatia monoclonale, Porpora trombocitopenica trombocitica, Polineuropatia demielinizzante infiammatoria acuta (o Sindrome di Guillain-Barré), Poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, Polineuropatie paraproteinemiche con proteine monoclonali IgG/IgA, Miastenia grave, Disturbi neuropsichiatrici pediatrici associati ad infezioni da streptococco, Malattia anti membrana basale glomerulare (o sindrome di Goodpasture). Nella Classe II, in cui la TPE viene considerata come terapia di supporto o integrazione, con documentazione di evidenza scientifica, vengono elencate Alloimmunizzazione da eritrociti durante la gravidanza, Complicanze da trasfusione di midollo osseo non compatibile, Polineuropatie paproteinemiche con proteine monoclonali IgM, Sindrome miastenica di Lambert-Eaton, Malattia acuta infiammatoria demielinizzante del SNC, Encefalite di Rasmussen, Glomerulonefrite progressiva rapida associata ad anticorpi anti neutrofili, avvelenamento da fungi, avvelenamento da overdose, reazioni da trapianto.

In medicina veterinaria, dopo alcuni episodici trattamenti descritti in case report negli anni ottanta, la plasmaferesi è entrata nella routine terapeutica di alcune patologie: Miastenia grave, Anemia emolitica immuno-mediata, Nefropatia proteinodisperdente immunomediata, Poliradicoloneuriti, Avvelenamento da funghi (Amanita phalloides), Pneumopatia emorragica da Leptospirosi con future possibili applicazioni in caso di trombocitopenia immunomediata, poliartrite immunomediata, dermatopatie immunomediate, tossicita acute (con tossine legate alle proteine), insufficienza epatica (grave iperbilurubinemia), trapianto di midollo osseo, complicazione da sepsi.

Caso N°1. Alice, meticcio FS, 36 mesi, 17kg. Adottata, proveniente da una regione del Sud Italia, già infetta da Leishmania infantum, aveva già ricevuto tre trattamenti con miltefosine (2mg/kg q24h per 28gg, PO) e recentemente, dopo l’adozione è stata trattata con antimoniato di meglumina a 100mg/kg q24h, SC per un mese, in associazione ad allopurinolo, acenibitore, dieta renale. Presenta zoppia e dolorabilità articolare, controllata relativamente con la somministrazione di tramadolo. Al controllo si presenta in condizioni generali buone, presenta PU/PD, proteinuria borderline (PU/PC 0.4) esami emato-biochimici nella norma, titolo anticorpale IF >1:3200, proteine totali 8.8 g/dl, beta globuline 35%, gamma globuline 36,8% con rapporto Alb/Glob 0.2. La proprietaria accetta di introdurre il caso in uno studio proposto dalla unità di terapia extracorporea della Facoltà di Veterinaria dell’Università di Pisa a cui collabora l’unità di terapia extracorporea dell’ospedale ANUBIÒ e che prevede l’uso della plasmaferesi a cascata, con doppio filtro, per la rimozione delle IgM ed IgG, tramite filtro Cascadeflo EC-30W applicato ad una macchina BRAUN DiapactÒ. Fig. 5. Il protocollo prevede il trattamento di due volumi di plasma ai giorno 0, 2 e 4-6 della terapia. Ad Alice è stato applicato un catetere bilume nella giugulare esterna destra con un diametro di 11,5Fr e lunghezza 20cm ed è stata sottoposta al primo trattamento con un scambio previsto di due volumi di plasma, pari a 1740ml, ad un flusso ematico di 60ml/min. e 10.15ml/min. di plasma. Il volume di plasma viene calcolato con la seguente formula:

Volume plasmatico = Peso corporeo X 0.08 X (1-Hct)

Sono stati eseguiti tre trattamenti con rimozione di circa il 50% delle IgG per ogni trattamento, senza sostanzialmente alterare le albumine, come visibile dal grafico e dalla tabella sottostante:

Alice dopo i tre trattamenti ha ripreso a deambulare e la dolorabilità articolare è scomparsa.

Caso N°2. Ayrton, Cane Bracco italiano m, 3aa. Da una settimana presenta anoressia, episodi di vomito. Viene diagnosticato danno renale acuto da collega che inizia fluidoterapia e.v. e terapia antibiotica. Dopo due gg sviluppa oliguria e poi anuria. Riferito dopo un giorno di anuria nonostante la somministrazione di furosemide e mannitolo. Alla visita il cane è ipotermico, mucose pallide, trp > 2 sec, respiro affannoso, addome disteso e ed edemi sugli arti posteriori. Ecograficamente si evidenziano reni ingranditi, giunzione cortico-midollare definita, falde di versamento peri renale ed addominale diffuse, vescica contenente una piccola quantità di urina. L’indagine radiologica del torace, evidenzia un pattern alveolare-interstiziale. Fig.6. Gli esami emato-biochimici evidenziano lieve leucocitosi (21000/mcl) Hct 30.1%, creatinina 14,63mg/dl, urea 526 mg/dl, fosforo 21,3mg/dl, bicarbonato 10 mmol/l, potassio 7,47 mmol/l, sodio 147 mmol/l, calcio ionico 0,94 mmol/l. Test rapido sulla leptosirosi (individuazione IgM) positivo. Diagnosi: AKI anurico da leptospirosi, con grave acidosi metabolica, iperidratazione, e complicanza polmonare da sospetta sindrome emorragica polmonare da leptospirosi, la cui patofisiologia è ancora in parte sconosciuta, ma di certo si sa che è provocata da immunocomplessi associati a certi sierotipi di leptospire. Quest’ultimo aspetto diagnostico rende la prognosi molto riservata per l’elevato rischio di emorragia polmonare con l’inizio del trattamento emodialitico e l’uso di eparina come anticoagulante. Seguendo il protocollo studiato dal centro di terapia extracorporea dell’università di Berna (Dr.Thierry Francey) viene prescritta la TPE, per la rimozione degli immunocomplessi, seguita immediatamente dall’emodialisi. Vengono eseguite due plasmaferesi con sostituzione del plasma, al giorno 0 e 2 della terapia emodialitica. Fig.7. Dopo la 4° dialisi Ayrton inizia ad urinare, la terapia sostitutiva renale viene sospesa dopo l’ottava dialisi, ed il cane viene dimesso dall’ospedale 20 giorni dopo il ricovero, con ricupero della funzionalità renale in fase di progressivo miglioramento (creatinina 2,5mg/dl). In questo caso la plasmaferesi è stata determinante nel controllare la patologia polmonare da leptospirosi, fatto prognostico normalmente negativo.

Conclusioni                                                                                                                                                               

La possibilità di disporre di centri di terapia extracorporea ha radicalmente cambiato l’approccio ad alcune patologie, fino a poco tempo fa ritenute incurabili. Si è nel frattempo verificata una maggiore conoscenza dei problemi, una migliore collaborazione fra veterinari referenti e centri di terapia. Su questo particolare credo sia stato condizionante anche il fatto che molti proprietari di cani e gatti sono autonomamente aggiornati su queste possibilità terapeutiche e disponibili ad affrontare i costi non sempre ridotti dei trattamenti. Per realizzare correttamente queste terapie prolungate è complesse è necessario avere uno staff di veterinari dedicato specificamente a questa attività. Una unità di emodialisi deve essere in grado di operare 24h su 24, essere supportata da un laboratorio analisi sempre operativo e da una banca del sangue, soprattutto se si effettua la plasmaferesi.

Per saperne di più:

Larry D.Cowgill and Thierry Francey. Hemodialysis and Extracorporeal Blood Purification. In: Fluid,Electrolyte, and Acid-Base Disorders in Small Animal practice di Spephen P.DiBartola Fourth Edition, 2012, Elsevier.

Marc Acierno. Continuous renal replacement therapy. In: Nephrology and Urology of Small Animals Edit. Joe Bartges and David J. Polzin, 2011, Wiley-Blackwell.

John T. Daugirdas, Peter G.Blake and Todd S.Ing. Hanbook of Dialysis. Fourth edition, 2007, Lippincott Williams & Wilkins.Terapia sostitutiva renale si basa sull’uso singolo o combinato dei principi fisici diffusione, ultrafiltrazione, convezione e assorbimento. La diffusione è il principio in base al quale i soluti contenuti in due compartimenti, separati da una membrana semipermeabile, tendono ad equilibrarsi dal comparto a maggiore concentrazione verso quello meno concentrato. Questo è il meccanismo base dell’emodialisi in cui la membrana semipermeabile è la parete dei microtubuli contenuti nel filtro, o rene artificiale, mentre i due compartimenti sono il sangue che scorre all’interno del fascio di microtubuli, dall’alto verso il basso, ed il dialisato che scorre attorno i microtubuli contenuti nel filtro, in senso contrario, dal basso verso l’alto. Nel sangue del nefropatico ci sarà una elevata concentrazione di molecole tossiche come urea, creatinina, fosforo, potassio, idrogenioni, ecc. che passeranno nel dialisato in cui sono assenti, mentre dal dialisato passeranno altre molecole verso il sangue, come il bicarbonato, che ha una concentrazione maggiore in questo comparto. La diffusione dipende dal peso molecolare, gradiente di concentrazione, pressione, temperatura e dalla motilità casuale delle molecole; durante la dialisi la temperatura e la pressione sono relativamente costanti mentre la concentrazione dei soluti può variare molto ed è il fattore determinante nello scambio. L’ ultrafiltrazione indica il movimento di acqua attraverso la membrana semipermeabile e viene condizionato da un gradiente pressorio maggiore nel comparto ematico che nel dialisato. Questo principio permette la rimozione calcolata di acqua dal paziente, soprattutto in caso di oligo-anuria in cui la somministrazioni di fluidi in vena tende ad iper-idratare il paziente con accumulo di acqua nei vari comparti, addome, pleura, nei parenchimi e sottocute. La permeabilità e la superficie della membrana, cioè del filtro, condizionano l’efficacia dell’ultrafiltrazione. Ogni membrana è caratterizzata da un coefficiente di ultrafiltrazione o Kuf, che indica i millilitri di fluidi trasferiti in un’ora per ogni millimetro di mercurio di pressione di transmembrana (TMP). E’ possibile monitorare la correttezza della rimozione di liquidi, impostata in un paziente, con l’uso di uno strumento che controlla il valore ematocrito del sangue del paziente, in tempo reale, tramite un sensore che valuta la concentrazione di emoglobina nel sangue (Crit-Line), Fig.1. La convezione indica il trascinamento delle molecole provocato dal passaggio del solvente, in questo caso l’acqua; si effettua tramite l’ultrafiltrazione, è poco influenzata dal peso molecolare, dal gradiente di concentrazione e dalla motilità casuale delle molecole. La convezione può essere utilizzata per facilitare l’eliminazione di molecole di dimensioni medie e di citochine. L’assorbimento delle molecole alla membrana permeabile ha una valenza minima nell’emodialisi a causa della tipologia dei materiali; viene utilizzato soprattutto nell’emoperfusione (capitolo successivo). La combinazione di diffusione, ultrafiltrazione e convezione permettono diversi tipi di terapia sostitutiva renale con peculiarità e tipologie diverse. L’emodialisi usa specificamente il principio della diffusione ed è caratterizzata da un elevato flusso del dializzato (in media 500ml al minuto) e l’efficacia del trattamento dipende dalla velocità del flusso ematico e dalla superficie del filtro, che va sempre proporzionata al peso del paziente ed alla gravità dello stato uremico iniziale. L’emofiltrazione utilizza il principio della ultrafiltrazione e convezione; in pratica il sangue viene diluito con una percentuale calcolata di soluzione che viene successivamente riassorbita durante il passaggio del sangue nel filtro. In questa fase si ha un miglioramento nella rimozione di molecole dal sangue. Questa diluizione può essere fatta prima o dopo il filtro sulla base di principi terapeutici ben precisi, la cui descrizione esula dal livello divulgativo di questo articolo. Alcune macchine da emodialisi permettono di eseguire il trattamento con entrambi i metodi, in questo caso la terapia viene definita emodiafiltrazione ed ha delle potenzialità maggiori della semplice emodialisi. In caso di dialisi continua o CRRT (continuous renal replacement therapy) si possono applicare quattro tipi di terapia; ultrafiltrazione lenta continua, emofiltrazione veno-venosa continua, emodialisi veno-venosa continua, emodiafiltrazione veno-venosa continua. Il principio su cui si basa questo tipo di terapia sostitutiva renale è lo scambio lento a livello del filtro fra sangue e dialisato dove il dialisato ha un flusso molto basso (massimo 2500ml/ora) e l’efficacia del trattamento dipende dal volume di effluente (la somma del dialisato, del fluido di rimpiazzo e del fluido rimosso) e non dipende dalla velocità del flusso ematico. In questo modo la terapia viene protratta per molte ore, da un minimo di 9 a 24 ore (nei protocolli standard per animali per piccoli cani o gatti, fino ad un peso di 1,5kg), rendendo la terapia molto sicura per il paziente. Fig.2 a, b Rimozione di molecole tossiche dal sangue La diffusione è efficace nella depurazione (o clearance) di molecole di basso peso molecolare (<500-100Da); la convezione permette di depurare molecole di dimensioni maggiori (1000-10.000Da). La farmacocinetica della molecola è un ulteriore elemento condizionante, in particolare una molecola viene facilmente rimossa dal sangue se ha un basso legame con le proteine e poca affinità con i lipidi e se ha un volume di distribuzione (Vd) inferiore a 0.6. Il Vd di un certo soluto o farmaco è il volume teorico di distribuzione del farmaco nell’organismo; questo parametro influisce sulla sua disponibilità per l’eliminazione dal circolo ematico. Va sottolineato che sono disponibili pubblicazioni che elencano le caratteristiche di tutte le molecole, farmaci o sostanze tossiche, con le loro caratteristiche farmacocinetiche e la modalità consigliata per la loro rimozione dal sangue. Fig. 3. Può essere necessario rimuovere sostanze ingerite accidentalmente o farmaci somministrati in dosi eccessive. Un caso abbastanza tipico il cane che ingerisce una confezione di antiinfiammatori. Premesso che l’intervento per essere efficace deve essere tempestivo, l’emodialisi o l’emofiltrazione possono non essere sufficienti. Si ricorre in questo caso all’emoperfusione, tecnica che utilizza filtri speciali a base di carbone attivo o resine che adsorbono le molecole dal sangue permettendone la rimozione. L’adsorbimento avviene in base al principio fisico delle forze di Van der Wall che adsorbono in maniera reversibile le sostanze. In medicina veterinaria si utilizzano, in particolare, cartucce che contengono carbone attivato e micro-incapsulati all’interno di polimeri, per impedire l’embolizzazione delle particelle di carbone ed attenua l’attivazione piastrinica, che svolgono questa funzione depurante del sangue. Fig. 4. Tenuto conto che sono prodotti solo per uso umano, il filtro con volume più ridotto disponibile sul mercato è di 150ml, pertanto il volume di sangue extracorporeo, considerando le linee di collegamento del paziente alla macchina, raggiunge facilmente 250ml di priming. Questo potrebbe essere un handicap per i pazienti di peso inferiore ai 15-20kg; si può ovviare al problema provvedendo ad aspirare la quantità necessaria di sangue (del gruppo sanguigno corretto) per riempire il circuito prima di collegare il paziente alla macchina. Il tempo medio di trattamento è di tre ore, tempo in cui il carbone attivo viene saturato completamente dalle sostanze rimosse dal sangue. Questi filtri devono essere preparati adeguatamente con lavaggio di soluzione fisiologica e glucosata al 5% fatta circolare attraverso le linee, prima della terapia.
Aferesi Significa etimologicamente rimuovere, in particolare viene utilizzato per indicare la procedura con cui il plasma od i singoli componenti cellulari vengono separati dal sangue circolante. In particolare si usa il termine plasmaferesi per indicare la separazione del plasma dal sangue intero e citaferesi la rimozione selettiva dei componenti cellulari dal sangue. Leucaferesi: separazione e rimozione dei leucociti; trombocitaferesi: separazione e rimozione delle piastrine; eritrocitaferesi: separazione e rimozione dei globuli rossi. In medicina veterinaria, al momento, viene praticata solamente la plasmaferesi. Due sono le tecnologie alla base della plasmaferesi o TPE (Therapeutic Plasma Exchange): a. tramite centrifugazione del sangue in circuiti particolari che permettono la stratificazione dei componenti ematici, a seguito della forza centrifuga ed in base al peso specifico [1.plasma (Peso Specifico 1025-1029); 2.piastrine (PS 1040); 3.leucociti (PS 1050-1092); 4. eritrociti (PS 1078.114)]; b. tramite filtri selettivi in grado di lasciare passare il plasma o particolari frazioni di plasma, trattenendo la parte corpuscolata, che viene reintegrata con nuovo plasma, in caso di plasmaferesi completa, o con il plasma depurato delle componenti che si vogliono rimuovere in caso di plasmaferesi a doppio filtro o a cascata. Utilizzo della plasmaferesi In medicina umana la plasmaferesi viene applicata in numerose tipologie di malattie. In particolare, l’American Society for Apheresis (ASFA) raggruppa le indicazioni per la TPE in 4 categorie basate sull’evidenza dell’efficacia terapeutica, riguardanti malattie ematologiche, disproteinemie, neurologiche, renali, reumatiche, metaboliche e varie. Nella Classe I, che rappresenta la categoria in cui la TPE è indicata come terapia primaria, vengono indicate le seguenti malattie: Crioglobulinemia, Sindrome da iperviscosità/gammopatia monoclonale, Porpora trombocitopenica trombocitica, Polineuropatia demielinizzante infiammatoria acuta (o Sindrome di Guillain-Barré), Poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, Polineuropatie paraproteinemiche con proteine monoclonali IgG/IgA, Miastenia grave, Disturbi neuropsichiatrici pediatrici associati ad infezioni da streptococco, Malattia anti membrana basale glomerulare (o sindrome di Goodpasture). Nella Classe II, in cui la TPE viene considerata come terapia di supporto o integrazione, con documentazione di evidenza scientifica, vengono elencate Alloimmunizzazione da eritrociti durante la gravidanza, Complicanze da trasfusione di midollo osseo non compatibile, Polineuropatie paproteinemiche con proteine monoclonali IgM, Sindrome miastenica di Lambert-Eaton, Malattia acuta infiammatoria demielinizzante del SNC, Encefalite di Rasmussen, Glomerulonefrite progressiva rapida associata ad anticorpi anti neutrofili, avvelenamento da fungi, avvelenamento da overdose, reazioni da trapianto. In medicina veterinaria, dopo alcuni episodici trattamenti descritti in case report negli anni ottanta, la plasmaferesi è entrata nella routine terapeutica di alcune patologie: Miastenia grave, Anemia emolitica immuno-mediata, Nefropatia proteinodisperdente immunomediata, Poliradicoloneuriti, Avvelenamento da funghi (Amanita phalloides), Pneumopatia emorragica da Leptospirosi con future possibili applicazioni in caso di trombocitopenia immunomediata, poliartrite immunomediata, dermatopatie immunomediate, tossicita acute (con tossine legate alle proteine), insufficienza epatica (grave iperbilurubinemia), trapianto di midollo osseo, complicazione da sepsi.
Caso N°1. Alice, meticcio FS, 36 mesi, 17kg. Adottata, proveniente da una regione del Sud Italia, già infetta da Leishmania infantum, aveva già ricevuto tre trattamenti con miltefosine (2mg/kg q24h per 28gg, PO) e recentemente, dopo l’adozione è stata trattata con antimoniato di meglumina a 100mg/kg q24h, SC per un mese, in associazione ad allopurinolo, acenibitore, dieta renale. Presenta zoppia e dolorabilità articolare, controllata relativamente con la somministrazione di tramadolo. Al controllo si presenta in condizioni generali buone, presenta PU/PD, proteinuria borderline (PU/PC 0.4) esami emato-biochimici nella norma, titolo anticorpale IF >1:3200, proteine totali 8.8 g/dl, beta globuline 35%, gamma globuline 36,8% con rapporto Alb/Glob 0.2. La proprietaria accetta di introdurre il caso in uno studio proposto dalla unità di terapia extracorporea della Facoltà di Veterinaria dell’Università di Pisa a cui collabora l’unità di terapia extracorporea dell’ospedale ANUBI e che prevede l’uso della plasmaferesi a cascata, con doppio filtro, per la rimozione delle IgM ed IgG, tramite filtro Cascadeflo EC-30W applicato ad una macchina BRAUN Diapact. Fig. 5. Il protocollo prevede il trattamento di due volumi di plasma ai giorno 0, 2 e 4-6 della terapia. Ad Alice è stato applicato un catetere bilume nella giugulare esterna destra con un diametro di 11,5Fr e lunghezza 20cm ed è stata sottoposta al primo trattamento con un scambio previsto di due volumi di plasma, pari a 1740ml, ad un flusso ematico di 60ml/min. e 10.15ml/min. di plasma. Il volume di plasma viene calcolato con la seguente formula:
Volume plasmatico = Peso corporeo X 0.08 X (1-Hct)
Sono stati eseguiti tre trattamenti con rimozione di circa il 50% delle IgG per ogni trattamento, senza sostanzialmente alterare le albumine, come visibile dal grafico e dalla tabella sottostante:

Alice dopo i tre trattamenti ha ripreso a deambulare e la dolorabilità articolare è scomparsa.
Caso N°2. Ayrton, Cane Bracco italiano m, 3aa. Da una settimana presenta anoressia, episodi di vomito. Viene diagnosticato danno renale acuto da collega che inizia fluidoterapia e.v. e terapia antibiotica. Dopo due gg sviluppa oliguria e poi anuria. Riferito dopo un giorno di anuria nonostante la somministrazione di furosemide e mannitolo. Alla visita il cane è ipotermico, mucose pallide, trp > 2 sec, respiro affannoso, addome disteso e ed edemi sugli arti posteriori. Ecograficamente si evidenziano reni ingranditi, giunzione cortico-midollare definita, falde di versamento peri renale ed addominale diffuse, vescica contenente una piccola quantità di urina. L’indagine radiologica del torace, evidenzia un pattern alveolare-interstiziale. Fig.6. Gli esami emato-biochimici evidenziano lieve leucocitosi (21000/mcl) Hct 30.1%, creatinina 14,63mg/dl, urea 526 mg/dl, fosforo 21,3mg/dl, bicarbonato 10 mmol/l, potassio 7,47 mmol/l, sodio 147 mmol/l, calcio ionico 0,94 mmol/l. Test rapido sulla leptosirosi (individuazione IgM) positivo. Diagnosi: AKI anurico da leptospirosi, con grave acidosi metabolica, iperidratazione, e complicanza polmonare da sospetta sindrome emorragica polmonare da leptospirosi, la cui patofisiologia è ancora in parte sconosciuta, ma di certo si sa che è provocata da immunocomplessi associati a certi sierotipi di leptospire. Quest’ultimo aspetto diagnostico rende la prognosi molto riservata per l’elevato rischio di emorragia polmonare con l’inizio del trattamento emodialitico e l’uso di eparina come anticoagulante. Seguendo il protocollo studiato dal centro di terapia extracorporea dell’università di Berna (Dr.Thierry Francey) viene prescritta la TPE, per la rimozione degli immunocomplessi, seguita immediatamente dall’emodialisi. Vengono eseguite due plasmaferesi con sostituzione del plasma, al giorno 0 e 2 della terapia emodialitica. Fig.7. Dopo la 4° dialisi Ayrton inizia ad urinare, la terapia sostitutiva renale viene sospesa dopo l’ottava dialisi, ed il cane viene dimesso dall’ospedale 20 giorni dopo il ricovero, con ricupero della funzionalità renale in fase di progressivo miglioramento (creatinina 2,5mg/dl). In questo caso la plasmaferesi è stata determinante nel controllare la patologia polmonare da leptospirosi, fatto prognostico normalmente negativo.
Conclusioni La possibilità di disporre di centri di terapia extracorporea ha radicalmente cambiato l’approccio ad alcune patologie, fino a poco tempo fa ritenute incurabili. Si è nel frattempo verificata una maggiore conoscenza dei problemi, una migliore collaborazione fra veterinari referenti e centri di terapia. Su questo particolare credo sia stato condizionante anche il fatto che molti proprietari di cani e gatti sono autonomamente aggiornati su queste possibilità terapeutiche e disponibili ad affrontare i costi non sempre ridotti dei trattamenti. Per realizzare correttamente queste terapie prolungate è complesse è necessario avere uno staff di veterinari dedicato specificamente a questa attività. Una unità di emodialisi deve essere in grado di operare 24h su 24, essere supportata da un laboratorio analisi sempre operativo e da una banca del sangue, soprattutto se si effettua la plasmaferesi.
Per saperne di più:
Larry D.Cowgill and Thierry Francey. Hemodialysis and Extracorporeal Blood Purification. In: Fluid,Electrolyte, and Acid-Base Disorders in Small Animal practice di Spephen P.DiBartola Fourth Edition, 2012, Elsevier.
Marc Acierno. Continuous renal replacement therapy. In: Nephrology and Urology of Small Animals Edit. Joe Bartges and David J. Polzin, 2011, Wiley-Blackwell.
John T. Daugirdas, Peter G.Blake and Todd S.Ing. Hanbook of Dialysis. Fourth edition, 2007, Lippincott Williams & Wilkins.